长孙无忌幼年丧父,由舅父高士廉抚养成人。聪明鉴悟,雅有武略,与唐太宗是布衣之交,结为姻亲。晋阳起兵后,前往投效,跟随秦王李世民征战四方,成为心腹谋臣。颇有功勋,受封上党县公,参与策划玄武门之变。
贞观年间,历任左武侯大将军,领吏部尚书、右仆射,迁司空、司徒兼侍中、检校中书令,袭封赵国公,图形于凌烟阁,位列第一。立储之争时,支持晋王李治,选为顾命大臣。唐高宗即位,授太尉、同中书门下三品。永徽年间,长孙无忌在《贞观律》基础上,主持修订《唐律疏议》。冤杀吴王李恪,反对“废王立武”。
长孙无忌曾主持修订《唐律疏议》,奠定唐朝两百多年的律法根本。《唐律疏议》继承魏晋南北朝以来的立法成就,创造性的于律条之后附上注疏,使得“疏在律后,律以疏存”,是中国法制史上的立法典范。它贯彻“先存百姓”的指导思想及“安人宁国”的治国方针,使立法宽平,顺乎历史潮流,因而促进了唐初封建经济迅速恢复与发展。